Nézők százainak a csodálatát érdemelte ki a színpadon és a filmvásznon számtalanszor megmutatott tehetségével, kapott Emmy-díjat drámai és vígjátéki alakításra egyaránt, de Oscarral is kitüntették.
Cloris Leachman filmes karrierje 1955-ben, a Kiss Me Deadly című detektívfilm stopposának szerepével indult, bár a színpadon és a tévéképernyőkön már korábban is ismertséget szerzett magának. Az 1950-es, 60-as években többnyire televíziós szerepeket játszott, ő volt például az anya a Lassie című családi filmsorozat 1957–58-as évadában, de volt prostituált is a Butch Cassidy és a Sundance Kidben, 1969-ben.
Akkor lett igazi sztár, amikor Peter Bogdanovich ráosztotta a magányos háziasszony szerepét az 1971-ben bemutatott Az utolsó mozielőadásban (The Last Picture Show) – a alakítását az amerikai filmakadémia szavazói a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjjal jutalmazták. A szobrocskát számos másik követte, és bár Oscarra soha többé nem jelölték, 1972 és 2011 között 22 alkalommal jelölték Primetime Emmy-re; a jelölésekből nyolcat díjra is váltott (A Brand New Life, Mary Tyler Moore két évada, Cher, Screen Actors Guild 50th Anniversary Celebration, Promised Land, Malcolm in the Middle két évada).
A Golden Globe-gálák állandó vendége is volt: egyszer elnyerte a díjat (Phyllis, 1975) és további három alkalommal jelölték az Arany Glóbuszra (Young Frankenstein, Charley and the Angel, The Last Picture Show).
Az Oscar-díjas szerep után többször is dolgozott együtt Bogdanovichcsal (Daisy Miller, 1974; Texasville, 1990; a The Last Picture Show folytatása).
2011-ben beválasztották az Amerikai Filmakadémia Hírességek Csarnokába.